中科院昆明植物研究所，中科院昆明植物研究所研究生
导语
糖类化合物广泛存在于自然界中，是生命体重要的结构物质和能源物质，同时，在许多生命过程中均扮演着重要的角色。糖类化合物研究的瓶颈之一是其获得性问题。由于寡糖的高度微观不均一性，及其在生物体内种类繁多且含量较低，使得天然寡糖的分离工作始终是一个挑战。化学合成是获得纯的和结构确定的糖类化合物以更好的探究糖类化合物的功能和开发新的治疗药物的一种有效的方法。然而，由于糖类化合物区域选择性和立体选择性的问题，如何实现糖类化合物的高效合成一直是一个挑战性的问题。近日，中科院昆明植物所肖国志课题组在复杂糖类化合物的合成方面取得了新进展（Angew. Chem. Int. Ed.2023, e202301351）。
前沿科研成果
普通拟杆菌脂多糖十三糖的正交一锅糖苷化反应策略合成
2020年，意大利科学家Lorenzo和Molinaro等人首次报道了肠道来源的普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）脂多糖的完整结构。该脂多糖主要包括三个不同的部分：一个O-链多糖（O-抗原）、核心多糖和类脂A。该普通拟杆菌脂多糖的结构的特别之处在于：不同于常见的含有两个3-去氧-D-甘露-辛酮糖酸(Kdo)结构连接到类脂A，在核心区域含有庚糖，该脂多糖仅含有一个O-4位磷酸化的α-Kdo，没有庚糖结构。在Kdo的O-5位连有分支的鼠李糖，该鼠李糖O-3位连接的是一个独特的β-呋喃半乳糖，O-4位连接的是一个分支的β-吡喃半乳糖。该分支的β-吡喃半乳糖O-2位是一个α-吡喃岩藻糖，O-6位是一个β-吡喃葡萄糖。该吡喃葡萄糖与一个由α-吡喃鼠李糖开始的[→4)-α-鼠李糖-(1→3)-β-甘露糖-(1→]n 二糖重复单元连接。免疫学研究表明，该脂多糖在人体体外模型上具有产生抗炎细胞因子，并诱导MD-2/TLR4-和TLR2-介导的信号传导途径的协同作用的能力。该脂多糖独特的糖链结构及其有趣的生物学功能使得对于该糖链的化学合成具有重要的意义。
近日，中国科学院昆明植物研究所肖国志研究员团队采用该课题组此前发展的正交一锅法糖苷化反应策略完成了普通拟杆菌脂多糖十三糖的首次化学全合成。相关工作以“Modular Synthesis of a Tridecasaccharide Motif of Bacteroides vulgatus Lipopolysaccharides against Inflammatory Bowel Diseases through an Orthogonal One-Pot Glycosylation Strategy”为题，在线发表于Angewandte Chemie International Edition（DOI: 10.1002/anie.202301351）。
Figure 1. A) 普通拟杆菌脂多糖的结构；B) 普通拟杆菌脂多糖十三糖1的结构（图片来源：Angew. Chem. ）
作者首先采用陕西师范大学柴永海教授研究团队发展的由D-甘露糖高效合成Kdo的方法，有效构建了Kdo18。18经由四步官能团转化得到Kdo硫苷供体19。之后，作者利用四川大学杨劲松教授团队发展的5, 7-O-二叔丁基硅基（DTBS）导向的α-Kdo合成方法，有效的构建了α-Kdo20。α-Kdo20的构型由不去偶13C NMR(3 JC-1/H-3ax < 1.0 Hz)确认。20再经由四步官能团转化即可得到α-Kdo12。
Scheme 1.α-Kdo12的合成（图片来源：Angew. Chem. ）
接着作者进行核心六糖的合成。首先以呋喃半乳糖PTFAI供体10、鼠李糖PVB双官能团受体11和α-Kdo受体12为原料，通过基于糖基PTFAI/糖基PVB的[1+1+1]的正交一锅糖苷化反应策略以一锅79%的收率，快速构建了三糖21。三糖21脱除鼠李糖O-4位的Azmb保护基得到三糖9。三糖9即可作为受体，与吡喃葡萄糖ABz供体7和吡喃半乳糖PVB双官能团受体8，通过基于俞氏糖苷化反应/糖基PVB的[1+1+3]的正交一锅糖苷化反应策略以一锅71%的收率，快速构建五糖22。值得一提的是，当半乳糖O-2位采用江南大学孙建松教授发展的DMNPA保护基作为临时保护基时，可顺利获得纯的五糖产物。但是，当将DMNPA保护基换成Azmb保护基时，就会有不易与产物分离的副产物产生。五糖22脱除DMNPA保护基得到五糖受体5。五糖5与岩藻糖PTFAI供体6反应，立体选择性的构建了α-构型六糖23，六糖23选择性脱除Lev保护基即可得到六糖受体4。
Scheme 2.核心六糖的正交一锅糖苷化反应策略合成（图片来源：Angew. Chem. ）
之后，作者进行O-抗原六糖的合成。首先，作者以甘露糖硫苷供体16和鼠李糖受体17为原料，采用Demchenko教授团队发展的氢键调控苷元转移的方式，立体选择性的构建了β-甘露糖苷键，得到二糖24。β-甘露糖苷键可由甘露糖C1和H1的偶合常数（1JC-H = 156 Hz）确认。二糖24经过不同的官能团转化，分别得到二糖PTFAI供体13，二糖ABz双官能团受体14，二糖PVB双官能团受体15。二糖13，14，15通过基于糖基PTFAI/俞氏糖苷化反应的[2+2+2]的正交一锅糖苷化反应策略即可以一锅94%的收率，快速构建六糖26。六糖26选择性脱除Lev保护基即可得到六糖受体3。
Scheme 3.O-抗原六糖的正交一锅糖苷化反应策略合成（图片来源：Angew. Chem. ）
最后，作者进行目标十三糖1的合成。以鼠李糖PTFAI供体2，六糖PVB受体3和核心六糖受体4为原料，通过基于糖基PTFAI/糖基PVB的[1+6+6]的正交一锅糖苷化反应策略以一锅81%的收率，高效构建了十三糖27。十三糖27经由三步官能团转化即可以三步77%的收率在Kdo O-4位引入磷酸基团，得到十三糖29。最后，脱除十三糖29的保护基即可得到目标十三糖1。值得注意的是，由于含有包括羧基、氨基和磷酸在内的多种极性基团，十三糖29的脱保护并不容易。经过优化，作者最终顺利得到了目标十三糖1。
Scheme 4.目标十三糖1的正交一锅法糖苷化反应策略合成（图片来源：Angew. Chem. ）
综上所述，作者运用所在课题组发展的基于糖基PVB的正交一锅糖苷化反应策略高效完成了普通拟杆菌脂多糖十三糖1的首次化学全合成。普通拟杆菌脂多糖十三糖1的合成具有以下特点：1) 通过DTBS导向性糖苷化反应策略高立体选择性构建了α-Kdo；2) 通过酰基的远程参与效应高立体选择性构建了α-岩藻糖苷键；3) 通过氢键调控苷元转移的策略立体选择性构建了β-甘露糖苷键；4) 多个正交一锅糖苷化反应和正交性保护基团的合理使用，简化了寡糖合成；5) 采用模块化和汇聚式的[1+6+6]正交一锅糖苷化反应策略顺利完成了目标十三糖1的高效组装。
（图片来源：Angew. Chem. ）
肖国志课题组简介
课题组自成立以来，一直致力于发展糖化学合成的新方法和新策略，并运用发展的新方法和新策略合成具有重要生理活性的糖类天然产物。目前已开发了多种糖苷化反应新方法和新策略（Nat. Commun.2020, 11, 405；Chem. Sci.2021, 12, 5143； Org. Lett.2021, 23, 8257 Org. Lett.2019, 21, 2335；Green. Synth. Catal.2020, 1, 160-166），并合成了一系列具有重要生理活性的糖类和核苷类天然产物和药物（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 7576；Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60,12597；Chem. Sci.2022, 13, 7755；Org. Biomol. Chem.2022, 20, 6755；Org. Lett.2022, 24, 7950；Synlett.2023, 34, 288）。
热烈欢迎有志于糖科学研究的青年才俊加入肖国志课题组，课题组长期招聘岗位聘用人员，包括：研究员、副研究员和助理研究员。
联系方式：xiaoguozhi@mail.kib.ac.cn
肖国志研究员简介
肖国志，研究员，课题组长，博士生导师。2008年获中山大学学士学位，2013年获中国科学院上海有机化学研究所博士学位，师从俞飚院士。2013年-2017年先后在德国马普胶体与界面研究所Peter H. Seeberger教授和美国威斯康辛大学麦迪逊分校Weiping Tang教授课题组从事博士后研究。2017年12月加入中国科学院昆明植物研究所工作。主要研究方向为发展新方法和新策略实现复杂糖类化合物的高效化学合成。中国科学院率先行动“百人计划”青年项目入选者，中国化学会首届糖化学青年学者奖获得者。
关于人物与科研
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