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动物模型在快速开发预防和治疗新冠肺炎的疫苗/药物中发挥着至关重要的作用，但目前的模型在研究SARS-CoV-2在某些特殊组织或器官上的发病机制时存在一定的缺陷。
2023年4月20日，广州医科大学李伟、清华大学丁强及北京大学桂耀庭共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“A tissue specific-infection mouse model of SARS-CoV-2”的研究论文，该研究开发了一种SARS-CoV-2组织特异性感染小鼠模型。
自2019年底爆发以来，许多动物模型在帮助快速开发用于预防和治疗的疫苗/药物，以及了解SARS-CoV-2感染的发病机制和宿主的免疫反应方面发挥了关键作用。迄今为止，已经开发了多种COVID-19动物模型，如非人灵长类动物、转基因小鼠、AAV或Ad5转导小鼠以及叙利亚仓鼠、雪貂、家禽和家养动物模型。然而，面对研究SARS-CoV-2在不同组织中的发病机制的新要求，仍然存在不足。此外，所有这些动物模型都仅限于动物生物安全3级（ABSL-3）实验室，这极大地阻碍了SARS-CoV-2的研究和对策的开发。
人ACE2和SARS-CoV-2-N条件敲入小鼠的设计与构建（图源自Cell Discovery ）
Cre-loxP系统广泛应用于哺乳动物基因编辑。该系统使研究人员能够以特定的方式研究组织/细胞(空间控制)和/或时间(时间控制)中感兴趣的基因。在此之前，作者在BSL-2实验室开发了一种具有转录和复制能力的SARS-CoV-2病毒样颗粒(SARSCoV-2 trVLP)系统，该系统可以在体外重现整个病毒生命周期。
该研究构建了人ACE2和SARS-CoV-2 NF/F敲入小鼠细胞系，该细胞系组成性表达人ACE2，并特异性表达由Cre-re重组酶诱导的SARS-CoV-2 N基因。通过与Cre转基因系杂交，实现肺特异性和组成性表达，作者产生了肺特异性(Sftpc-hACE2-NF/F)和组成性SARS-CoV-2 N (EIIa-hACE2-NF/F)表达小鼠。通过鼻内感染SARS-CoV-2 GFP/ΔN菌株(该菌株只能在SARS-CoV-2 N表达的细胞中复制)，作者证明了Sftpc-hACE2-NF/F和EIIa-hACE2-NF/F小鼠都支持病毒复制。与设计一致，Sftpc-hACE2-NF/F小鼠的病毒复制仅限于肺组织，而EIIa-hACE2-NF/F小鼠在多个组织中发生感染。此外，作者的模型支持不同的SARS-CoV-2变体感染，并且可以成功地用于评估治疗性单克隆抗体(Ab1F11)和抗病毒药物(Molnupiravir)的效果。
最后，为了检测SARS-CoV-2感染对雄性生殖的影响，作者通过与AMH-Cre转基因系杂交，产生了Sertoli细胞特异性表达SARS-CoV-2 N的小鼠。由于破坏血睾丸屏障导致生精缺陷，作者发现SARS-CoV-2 GFP/ΔN菌株可感染支持细胞。总之，结合不同的组织特异性Cre转基因系，人类ACE2和SARS-CoV-2 NF/F系可以在体内评价抗病毒药物，研究SARS-CoV-2在一些特殊组织或器官上的发病机制。
本期编辑：horizon
本期来源：iMedicine
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