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恶性肿瘤严重危害人类生命健康，放疗是目前治疗恶性肿瘤常用的方法之一。然而电离辐射会引起肿瘤细胞的辐射抗性并损伤正常组织细胞，限制了其在临床上的应用。多酚类天然产物不仅可以提高肿瘤细胞的辐射敏感性，同时又能缓解辐射对机体产生的负面效应，在肿瘤治疗中发挥着重要作用。非编码RNA在许多疾病的发生发展中起着重要作用，近年来研究发现多酚类物质在抗肿瘤及辐射增敏方面与非编码RNA的调控存在一定关联。
郑州大学生命科学学院的李 雪、鲁吉珂*、伊娟娟*等综述天然产物多酚抗肿瘤和辐射增敏的作用及其机制，并基于非编码RNA调控层面阐释其作用效果，以期为肿瘤等疾病的干预治疗及相关特医膳食食品的开发提供新思路。
1、ncRNA与肿瘤及电离辐射的关系
ncRNA与肿瘤
ncRNA作为关键调节因子参与许多肿瘤细胞的发育、分化、增殖、转录、转录后修饰、细胞凋亡和细胞代谢等过程。miRNA可通过与不同信号通路相关miRNA靶点相结合，在转录后调控基因表达。lncRNA的生物学功能主要包括基因甲基化调控、转录激活、细胞周期调控、DNA损伤修复、mRNA翻译调控。lncRNA具有多种发挥调控肿瘤生物学功能的形式（图1）。
此外，circRNA作为环状ncRNA的代表，其分布广泛、细胞功能多样，具有作为新型肿瘤生物标志物和治疗靶标的潜力。circRNA调控肿瘤生物学功能的主要作用形式如下（图2）：1）与RNA聚合酶II相互作用并与典型剪接竞争来调节基因转录；2）与RNA结合蛋白（RNA binding proteins，RBP）相互作用；3）在特殊情况下内源性circRNA可编码真核生物中的蛋白质；4）通过作为miRNA的分子海绵影响miRNA介导的靶基因调控和相关细胞信号通路从而发挥抗肿瘤作用。
NcRNA与电离辐射
电离辐射作为治疗癌症的一种有效手段，可以刺激细胞在ncRNA层面上发生胁迫应答。一些miRNA已经被证明能够参与到细胞辐射应答过程中。此外，已有研究发现，lncRNA能够通过靶向受辐照细胞中的损伤感应基因、损伤修复基因或凋亡通路相关基因进而调控相应的辐射应答过程。已有研究发现，在人外周血单核细胞辐射应答过程中有多种lncRNAs参与，这些差异lncRNAs能够对辐射刺激产生时间依赖式胁迫应答。此外，Aryankalayil等在动物水平上也验证了辐射处理能够调控lncRNA的差异表达，对实验小鼠全身进行不同剂量辐射处理后，提取动物全血总RNA进行深度测序分析，结果显示不同辐射剂量及不同时间处理均会使lncRNA表达模式发生显著变化。利用mRNA/lncRNA微阵列数据结合生物信息学手段在下咽鳞状细胞癌细胞中发现一些辐射抗性相关的lncRNA，这为进一步研究这些lncRNA的作用奠定了基础。
2、多酚类化合物基于ncRNA发挥抗肿瘤及辐射增敏作用
姜黄素
姜黄素是从姜黄根茎中提取的最具代表性的生物活性多酚，具有多种抗癌特性。研究发现10～40 μmol/L姜黄素可显著降低非小细胞肺癌细胞H460、A549的活力，且呈剂量-效应关系，40 μmol/L姜黄素可将非小细胞肺癌细胞H460、A549的细胞活力降低至30%左右，使细胞凋亡率由5%升高至25%左右；miRNA和circRNA之间存在靶标关联，姜黄素可通过调节circ-PRKCA/miR-384/β1整合素（ITGB1）通路进而抑制恶性肿瘤的发生。此外，姜黄素还可通过上调miR-192-5p/miR-206的表达，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，进而抑制非小细胞肺癌细胞的增殖和诱导其细胞凋亡。研究者通过微阵列对10 μmol/L姜黄素处理的胰腺癌细胞中miRNA表达情况进行分析，结果发现姜黄素可上调miR-22的表达进而抑制其靶基因SP1转录因子和雌激素受体1的表达。在胃癌细胞SGC-7901中，50 μmol/L的姜黄素可显著降低SGC-7901细胞活力并抑制其细胞G0/G1-S期，通过上调SGC-7901细胞中miR-34a的表达，下调Bcl-2、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和G1/S-特异性周期蛋白-D1的表达，进而发挥抗癌作用。
天然产物姜黄素基于ncRNA调控的相关作用及其机制如表1所示。
表没食子儿茶素没食子酸酯
EGCG是绿茶中的生物活性多酚，可作为一种有效的癌症预防剂和治疗剂。研究发现40 μmol/L的EGCG作用于非小细胞肺癌细胞A549可将G0/G1期细胞比例由55.58%增加到79.15%；通过二代测序分析发现EGCG可影响非小细胞肺癌细胞A549内miRNA表达，从而调节A549细胞周期并抑制其细胞增殖和转移。在宫颈癌细胞中，EGCG能够以剂量和时间依赖性方式显著抑制宫颈癌细胞HeLa生长，在24 h和48 h其IC50分别为90.74、72.74 µg/mL；同时EGCG能够通过调节细胞中相关miRNAs（miR-203、miR-125b、miR-210、miR29）的表达进而抑制不同类型宫颈癌细胞HeLa、SiHa、CaSki、C33A的生长。
天然产物EGCG基于ncRNA调控的相关作用及其机制如表2所示。
槲皮素
槲皮素是一种普遍存在于水果、蔬菜中的类黄酮。槲皮素在对抗包括非小细胞肺癌在内的多种人类肿瘤中发挥重要作用，利用25、50、100 μmol/L的槲皮素作用于非小细胞肺癌GLC-82、HTB-182细胞，结果发现随着槲皮素浓度的增加和处理时间的延长，GLC-82和HTB-182细胞的活力逐渐降低；同时槲皮素可增强Bax和p53的表达，抑制Bcl-2和Chk1的表达，通过上调miR-16-5p的表达，下调WEE1 G2检查点激酶（WEE1 G2 checkpoint kinase，WEE1）的表达增强非小细胞肺癌的辐射敏感性。50 μmol/L槲皮素作用于口腔癌细胞（HSC-6、SCC-9）48 h可将细胞活力降低50%；同时槲皮素可通过调节HSC-6、SCC-9细胞中miR-16和同源盒基因A10（homeobox A10，HOXA10）的表达抑制细胞活力、迁移和侵袭，进而发挥抗癌作用。
天然产物槲皮素基于ncRNA调控的相关作用及其机制如表3所示。
白藜芦醇
白藜芦醇作为天然多酚类化合物已被证明可通过控制细胞生长和分裂、细胞凋亡、转移等多种信号转导途径，影响各种癌症发生及发展的各个阶段。研究发现3.125～100 μmol/L白藜芦醇对非小细胞肺癌细胞（A549和H446）活力的抑制作用呈剂量-效应关系，其IC 50 为40 μmol/L；通过微阵列分析发现白藜芦醇处理的肺癌A549细胞中有21 个lncRNAs上调，19 个lncRNAs下调，其中AK001796是表达变化最明显的差异lncRNA，是一种促进非小细胞肺癌细胞增殖的致癌基因，白藜芦醇可以下调其表达，进而抑制癌细胞的增殖，发挥抗癌作用。在结肠癌HT-29细胞中，白藜芦醇对HT-29细胞处理48 h的IC50为50.81 μmol/L；值得注意的是，一些相关的lncRNAs（CCAT1、CRNDE、HOTAIR、PCAT1、PVT1、SNHG16）高表达会促进结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，白藜芦醇可通过下调这些lncRNAs的表达进而抑制结直肠癌细胞的增殖。
天然产物白藜芦醇基于ncRNA调控的相关作用及其机制如表4所示。
其他多酚类物质
咖啡酸苯乙酯（CAPE）是在蜂胶中发现的一种酚类化合物，研究表明CAPE对癌细胞具有很强的抗增殖和细胞毒性，可启动细胞凋亡，减少促炎细胞因子的合成，抑制肿瘤细胞血管新生，增强抗癌药物的作用。
染料木黄酮是大豆中的主要异黄酮成分，对不同癌症同样具有抑制作用。在非小细胞肺癌细胞H292、A549中，不同剂量（10～160 μmol/L）的染料木黄酮以时间依赖性抑制H292和A549细胞活力，其IC50在80～160 μmol/L之间；同时染料木黄酮可通过下调circ-0031250的表达，靶向miR-873-5p进而抑制叉头框蛋白（forkhead box，FOX）M1的表达，发挥其调控非小细胞肺癌细胞增殖、迁移、侵袭，促进癌细胞凋亡的作用。
葛根素是从葛根的根茎中分离出来的异黄酮衍生物，该活性成分对肺癌、膀胱癌等多种癌症均具有抑制作用。已有研究表明10 μmol/L葛根素可将非小细胞肺癌细胞（A549和H1299）活力降低约50%，并将其细胞凋亡率提高10%以上；通过体内异种移植小鼠肿瘤模型研究发现，葛根素（100 mg/（kg mb·d））治疗能够显著抑制肿瘤生长，同时葛根素可通过上调miR-342抑制体外非小细胞肺癌细胞增殖和体内肿瘤生长，进而发挥抗肿瘤作用。
以上研究表明天然产物多酚具有调控ncRNA、介导相关通路从而发挥其抗癌功能的潜能（表5）。
结 语
癌症严重危害人类健康，放疗作为治疗癌症的常用手段存在一定的副作用。多酚类物质可作为辐射增敏剂，在联合放疗治疗癌症方面显示出显著的效果，同时减少电离辐射对正常细胞组织的损伤。ncRNA，尤其是miRNA、lncRNA和circRNA，在调节基因表达方面具有重要的生物学功能。多酚类化合物可通过调控ncRNAs以及影响相关通路的表达进而影响各种癌细胞凋亡、增殖、迁移、侵袭以及增加癌细胞的辐射敏感性。基于此，本文对多酚类化合物抗肿瘤及辐射增敏作用及相应机制进行了综述，并重点探讨了多酚类化合物基于ncRNA调控层面的作用效果，有助于从分子水平明确多酚类化合物抗肿瘤及辐射增敏的治疗靶点，提高其临床应用以及为特医膳食食品开发及应用提供可能性。
通信作者简介
鲁吉珂，郑州大学生命科学学院教授，博士生导师，河南省优秀教师，河南省高等学校优秀共产党员，河南省教育厅学术技术带头人，郑州大学青年拔尖人才，郑州大学青年教学名师培养对象，曾获教育部全国优秀博士学位论文提名，《食品科学》《食品工业科技》《轻工学报》杂志第一届青年编委会委员。主要研究方向为食品生物技术，研究天然生物活性因子分析检测技术、分离纯化工艺、功能化改造技术、功能评价与检测技术。共发表论文60余篇，其中SCI收录32篇（一区TOP论文11篇)， 发明专利5项（授权3项），著作3部（主编1部）。研究成果荣获2020年度中国食品科学技术学会技术进步奖1项。
伊娟娟，郑州大学生命科学学院副教授，硕士生导师，郑州大学拔尖博士，郑州大学青年骨干教师培养对象。目前主要从事功能食品开发及相关机理研究，以特色天然产物为原料，通过绿色制备及生物转化等手段开发功能食品基料，并从分子水平研究功能食品作用机制。目前主持国家自然科学基金项目 1 项，作为科研骨干参与军委科技委项目 2 项（排名第二），完成河南省高等学校重点科研项目 1 项，主持校级课题5项。已经在 Food & Function，Carbohydrate Polymers和Food and Chemical Toxicology 等期刊发表论文 39 篇，其中第一作者/通讯作者 21 篇（一区 Top 期刊论文 5 篇），论文多次被国内外同行引用。申请发明专利 5 项，授权 4 项。现担任 Food & Function，International Journal of Biological Macromolecules等SCI 期刊的审稿专家。
该研究获得国家自然科学基金（81870093，31900296）、解放军科研项目（BXP20C006， BX115C007）、河南省自然科学基金杰出青年项目（202300410365）和郑州大学专项资助的支持。
第一作者简介
李雪，郑州大学生命科学学院博士研究生。在 Food Chemistry，Food Science and Hunan Wellness，Journal of Dairy Science，Journal of Food Science和《食品科学》等期刊发表论文8 篇，其中以第一作者身份发表论文3篇。主要研究方向为食品生物技术。
本文《多酚类化合物基于非编码RNA调控发挥抗肿瘤及辐射增敏作用研究进展》来源于《食品科学》2023年44卷5期222-230页，作者：李雪, 李俐, 王小龙, 郝利民, 刘永奇, 刘可可, 张雪梅, 鲁吉珂, 伊娟娟。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20220329-353。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。
图片来源于文章原文及摄图网。
为构建多元化食物供给体系并兼顾生态环境保护，并形成以生物多样性保护促进食品生产的可持续性，北京食品科学研究院和中国食品杂志社将与北方民族大学、皖西学院、宿州学院、滁州学院于 2023年5月13-14日在中国宁夏银川 共同举办“ 生态保护与食品可持续发展国际研讨会 ”。本届研讨会将围绕新资源食品挖掘、动植物、微生物可替代蛋白、食用菌等食物资源的开发现状、重要创新进展及存在的问题开展研讨，探讨未来食品发展方向，通过展示我国生态保护与食品可持续发展等领域的最新科研成果，搭建科研单位与企业产学研结合的平台，共同促进我国食品产业发展快速踏入新里程。
Food Science of Animal Products（ISSN: 2958-4124, e-ISSN : 2958-3780）是一本国际同行评议、开放获取的期刊，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心主办，中国食品杂志社《食品科学》编辑团队运营，属于食品科学与技术学科，旨在报道动物源食品领域最新研究成果，涉及肉、水产、乳、蛋、动物内脏、食用昆虫等原料，研究内容包括食物原料品质、加工特性，营养成分、活性物质与人类健康的关系，产品风味及感官特性，加工或烹饪中有害物质的控制，产品保鲜、贮藏与包装，微生物及发酵，非法药物残留及食品安全检测，真实性鉴别，细胞培育肉，法规标准等。
投稿网址：
https://www.sciopen.com/journal/2958-4124
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