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合子基因组激活(ZGA)激活静止基因组，使母体向合子过渡。然而，在哺乳动物ZGA体内的转录因子(TFs)的身份仍然难以捉摸。
2023年7月17日，清华大学颉伟及宾夕法尼亚大学Richard M. Schultz共同通讯在Nature在线发表题为“OBOX regulates murine zygotic genome activation and early development”的研究论文，该研究发现OBOX，一个类似PRD的同源盒结构域TF家族(OBOX1-8)，是小鼠ZGA的关键调节因子。缺乏母系转录的Obox1/2/5/7和合子表达的Obox3/4的小鼠出现2-4细胞阻滞，并伴有ZGA受损。母体和合子的OBOX冗余支持胚胎发育，因为OBOX KO缺陷可以通过恢复其中任何一个来挽救。
染色质结合分析显示，敲除Obox优先影响Obox结合靶点。在机制上，OBOX促进了RNA Pol II的“预配置（pre-configuration）”，因为Pol II从最初的1细胞结合靶点迁移到ZGA基因启动子和远端增强子。Obox突变体的Pol II预配置受损伴随着ZGA缺陷和染色质可及性转变，以及1细胞Pol II靶点的异常激活。最后，OBOX的异位表达激活了mESCs中的ZGA基因和MERVL重复序列。因此，这些数据表明OBOX调节小鼠ZGA和早期胚胎发生。
另外，2020年10月28日，清华大学颉伟团队在Nature在线发表题为“The landscape of RNA Pol II binding reveals a stepwise transition during ZGA”的研究论文，该研究揭示了小鼠早期胚胎中RNA聚合酶II通过“三步走”的模式参与实现基因组激活的过程。该发现不仅有助于我们进一步理解合子基因组激活（ZGA，zygotic genome activation）这一重要生物学事件的基本机制，也为早期胚胎发育相关疾病与辅助生殖相关研究提供了重要的理论基础。
ZGA是受精后的第一个转录事件，在早期发育中驱动从母体到胚胎控制的转变。它经常发生在两个波：小ZGA和大ZGA。在小鼠中，轻微的ZGA发生在细胞中期，此时只有少数基因被激活。数千个基因随后在晚期2细胞(L2C)胚胎中被激活。
Pol II在1细胞(1C)小鼠胚胎中启动广泛的染色质结合，包括许多非主要的ZGA靶标。然后，它经历重新定位到主要ZGA基因，或“预配置”，在主要ZGA之前的早期2细胞(E2C)阶段检测到中间状态。然而，哪些序列特异性因素指导Pol II的预配置仍然未知。在果蝇中，ZELDA、GAF和CLAMP被鉴定为ZGA的主转录因子(TFs)。NANOG、SOXB1和POU5F1在斑马鱼中也有类似的作用。小鼠中的DUX和人类的DUX4激活了ESCs中ZGA基因的一个子集(主要是次要的ZGA基因)。然而，Dux基因敲除(KO)几乎不影响小鼠胚胎中的ZGA，大约一半的DuxKO小鼠存活到足月。NR5A2被认为调节小鼠ZGA和发育超过2C阶段，尽管其确切作用仍在讨论中。最近，作者发现了TPRXs调节人类ZGA和早期发育。然而，这一发现仍然需要在遗传KO模型中进行测试，并且小鼠中的等效TFs是否在ZGA中发挥类似的作用仍然未知。
Obox基因的定位与表达（图源自Nature）
该研究发现OBOX家族是小鼠ZGA的关键调节因子，部分原因是通过促进Pol II“预配置”和染色质优先在CG-poor启动子和增强子上打开。OBOX的缺失损害了小鼠着床前发育和ZGA，并伴有263异位基因活化的Pol II 1C靶标。有趣的是，这些缺陷可以通过恢复母体的1/5/7或合子的OBOX3来修复，这表明OBOX成员之间存在冗余。作者推测这种冗余可能进化为一种故障安全机制，以确保ZGA的成功启动。个别OBOX成员是否执行特定功能还有待进一步研究。
值得注意的是，人类中有少数PRD样的TFs独立产生于与啮齿类动物中Obox基因相同的祖先基因Crx，尽管它们与Obox(13.4-28.7%)具有有限的蛋白质相似性。作者最近发现PRD样的成员TPRXs调节人类ZGA和早期发育。然而，由于人类胚胎无法进行分子表征，它们的功能尚不清楚。该研究令人信服地证明了PRD样的TFs在小鼠ZGA和KO遗传模型的早期发育中的重要作用，从而阐明了生命如何开始的基本问题背后的分子回路。这项工作也将为理解哺乳动物的ZGA和PRD铺平道路，就像其他物种的TFs一样。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2847-y
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06428-3
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