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选择性剪接(Alternative splicing, AS)是病原体和宿主重构转录组的重要途径。然而，与结核相关的AS尚未得到充分的研究。
2023年2月24日，四川大学应斌武团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“From tuberculosis bedside to bench: UBE2B splicing as a potential biomarker and its regulatory mechanism”的研究论文，该研究揭示了UBE2B剪接作为潜在的生物标志物及其调控机制。该研究展示了TB相关AS的第一个图景，并筛选出了四个AS事件(S100A8 -内含子-保留内含子、RPS20 -exon1替代启动子、KIF13B-exon4跳过外显子(SE)和UBE2B-exon7-SE)作为潜在的生物标志物。后三种AS事件是潜在的有前途的结核病诊断生物标志物，但不是结核病进展和预后的生物标志物。分类器的优异性能进一步强调了这三种生物标志物的诊断价值。
亚组分析表明，UBE2B-exon7-SE剪接不受混杂因素影响，具有相对稳定的性能。热灭活杀结核分枝杆菌可通过抑制SRSF1的表达改变UBE2B-exon7-SE的剪接。热灭活结核分枝杆菌刺激后，巨噬细胞中231个泛素化蛋白有差异表达，其中大部分为凋亡相关蛋白。综上所述，该研究绘制了结核病相关剪接的全局概况，开发了结核病相关AS生物标志物，证明了目标生物标志物的最佳应用范围，并从剪接的角度初步阐明了结核分枝杆菌与宿主的相互作用，为结核病的病理生理学提供了新的视角。
结核病仍然是最致命的传染病之一。早期诊断和及时治疗对控制结核病至关重要。实验室检测(病原学检测和免疫检测)是结核病诊断和预后监测的主要方法。病原学检测可提供直接证据，但存在准确性不足、不适用于阴性菌病例等缺点。虽然免疫试验提供了间接证据，适用范围比较广，可用于阴性菌病例。从本质上讲，免疫检测是一种生物标志物驱动的策略，生物标志物的特征在很大程度上决定了这种检测的性能。因此，探索各种有前景的生物标志物一直是结核病领域的研究热点。其中，转录组分子因其检测成本低、重复性好、性能优异而备受关注。
通常，这些转录组生物标志物是通过基于基因表达的筛选策略开发的。在这种策略中，基因被视为一个单元，基因本身固有的异质性被忽略，导致对生物标志物/靶标的捕获有偏差。选择性剪接(AS)使研究人员能够在更精细的水平上解释转录组。AS是指一个pre-mRNA通过不同方式拼接成具有不同外显子或内含子的成熟mRNA的过程。AS发生在95%以上的人类基因上，对转录组和蛋白质组丰富度有很大贡献。AS反映了转录本表达的变化，转录本之间的比例变化，以及相应蛋白功能或结构的变化。AS的多种观察视角赋予了其捕捉疾病相关微小信号的能力，保证了其作为生物标志物的敏感性和特异性。
研究设计流程图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
AS是宿主和病原体改造转录组的主要途径之一。在结核病中，许多研究报道了AS事件在结核分枝杆菌(MTB)-宿主相互作用中的作用，强调了AS在结核病发展中的重要性。进一步探索AS事件作为结核病生物标志物的潜力以及这些生物标志物的调节机制对于更深入地了解结核病是必要的。丝氨酸/精氨酸富剪接因子 (SRSF)家族通过调控免疫相关基因的剪接，广泛参与病原体-宿主相互作用，该家族能够对外界刺激做出反应。这些特征表明SRSF家族可能是MTB调控宿主剪接的靶点。
综上所述，选择性剪接参与了MTB-宿主相互作用。UBE2B-exon7-SE、RPS20-exon1-AP和KIF13B-exon4-SE的剪接可以很好地提示结核的发病，但不能提示结核的进展和预后。值得注意的是，UBE2B-exon7-SE表现出优异的诊断能力和足够的性能稳定性。此外，该研究观察到在HKMT刺激的巨噬细胞中，SRSF1被抑制，随后UBE2B外显子7跳跃性被抑制。
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01346-2
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